เซลล์ต้นกำเนิดกลายพันธุ์ท้าทายกฎการพัฒนา

ลองนึกภาพว่าคุณกำลังอบเค้กอยู่ แต่เกลือของคุณหมด แม้จะใส่ส่วนผสมที่ขาดหายไป แป้งก็ยังดูเหมือนแป้งเค้ก ดังนั้นคุณจึงติดมันในเตาอบและไขว้นิ้วของคุณ คาดว่าจะจบลงด้วยบางสิ่งที่ค่อนข้างใกล้เคียงกับเค้กปกติ แต่คุณกลับมาอีกหนึ่งชั่วโมงต่อมาเพื่อหาสเต็กที่ปรุงสุกเต็มที่

ดูเหมือนเป็นเรื่องตลกที่ใช้งานได้จริง แต่การเปลี่ยนแปลงที่น่าตกใจแบบนี้คือสิ่งที่เกิดขึ้นจริงกับเซลล์ต้นกำเนิดของเมาส์ เมื่อนักวิทยาศาสตร์ที่สถาบัน Gladstone Institutes กำจัดยีน เซลล์ต้นกำเนิดเพียงหนึ่งตัวที่ถูกกำหนดให้กลายเป็นเซลล์หัวใจในทันใดก็คล้ายกับสารตั้งต้นของเซลล์สมอง การสังเกตโดยบังเอิญของนักวิทยาศาสตร์ทำให้สิ่งที่พวกเขาคิดว่าพวกเขารู้เกี่ยวกับวิธีที่เซลล์ต้นกำเนิดกลายเป็นเซลล์ที่โตเต็มวัยและรักษาเอกลักษณ์ของพวกมันเมื่อโตเต็มที่

Benoit Bruneau, PhD, ผู้อำนวยการสถาบันโรคหัวใจและหลอดเลือดแกลดสโตนและผู้เขียนอาวุโสของการศึกษาฉบับใหม่กล่าวว่า "สิ่งนี้ท้าทายแนวคิดพื้นฐานเกี่ยวกับวิธีที่เซลล์อยู่ในเส้นทางเมื่อพวกเขาเริ่มดำเนินการบนเส้นทางสู่การเป็นเซลล์หัวใจหรือสมอง ธรรมชาติ.

ไม่หันหลังกลับ

เซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนมีศักยภาพหลายอย่าง—พวกมันมีความสามารถในการแยกหรือแปลงเป็นเซลล์ทุกประเภทในร่างกายที่โตเต็มที่ แต่ต้องใช้หลายขั้นตอนกว่าเซลล์ต้นกำเนิดจะทำให้เกิดเซลล์ผู้ใหญ่ได้ บนเส้นทางสู่การเป็นเซลล์หัวใจ ตัวอย่างเช่น สเต็มเซลล์จากตัวอ่อนจะแยกความแตกต่างออกเป็นเมโซเดิร์ม ซึ่งเป็นหนึ่งในสามเนื้อเยื่อดึกดำบรรพ์ที่พบในตัวอ่อนแรกสุด ต่อไปตามเส้นทาง เซลล์ mesoderm จะแตกแขนงออกไปเพื่อสร้างกระดูก กล้ามเนื้อ หลอดเลือด และเซลล์หัวใจที่เต้น

เป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปว่าเมื่อเซลล์ได้เริ่มแยกแยะหนึ่งในเส้นทางเหล่านี้แล้ว จะไม่สามารถหันไปเลือกชะตากรรมอื่นได้

“นักวิทยาศาสตร์แทบทุกคนที่พูดถึงชะตากรรมของเซลล์ต่างก็ใช้ภาพภูมิประเทศ Waddington ซึ่งดูเหมือนสกีรีสอร์ตที่มีเนินสกีต่างกันออกไปในหุบเขาที่สูงชันและแยกจากกัน” บรูโนซึ่งเป็นเก้าอี้น้องของวิลเลียม เอช. กล่าว ในการวิจัยหัวใจและหลอดเลือดที่ Gladstone และศาสตราจารย์ด้านกุมารเวชศาสตร์ที่ UC San Francisco (UCSF) “ถ้าห้องขังอยู่ในหุบเขาลึก ไม่มีทางที่มันจะกระโดดข้ามไปยังหุบเขาที่ต่างไปจากเดิมอย่างสิ้นเชิง”

ทศวรรษที่ผ่านมา ผู้ตรวจสอบอาวุโสของ Gladstone Shinya Yamanaka, MD, PhD, ได้ค้นพบวิธีการตั้งโปรแกรมเซลล์ผู้ใหญ่ที่สร้างความแตกต่างอย่างเต็มที่ให้กลายเป็นเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent แม้ว่าจะไม่ได้ทำให้เซลล์สามารถกระโดดไปมาระหว่างหุบเขาได้ แต่ก็ทำหน้าที่เหมือนลิฟต์สกีกลับไปที่ด้านบนสุดของภูมิประเทศที่แตกต่างกัน

ตั้งแต่นั้นมา นักวิจัยคนอื่นๆ ได้ค้นพบว่าด้วยสัญญาณทางเคมีที่ถูกต้อง เซลล์บางเซลล์สามารถแปลงเป็นประเภทที่เกี่ยวข้องกันอย่างใกล้ชิดผ่านกระบวนการที่เรียกว่า "การตั้งโปรแกรมใหม่โดยตรง" เช่นทางลัดผ่านป่าระหว่างเส้นทางเล่นสกีที่อยู่ใกล้เคียง แต่ไม่มีกรณีใดที่เซลล์สามารถกระโดดไปมาระหว่างเส้นทางการสร้างความแตกต่างที่ต่างกันอย่างมากได้เองตามธรรมชาติ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เซลล์เมโซเดิร์มไม่สามารถเป็นสารตั้งต้นของชนิดที่อยู่ห่างไกลได้ เช่น เซลล์สมองหรือเซลล์ลำไส้

ทว่าในการศึกษาครั้งใหม่นี้ บรูโนและเพื่อนร่วมงานของเขาได้แสดงให้เห็นว่า สารตั้งต้นของเซลล์หัวใจสามารถแปรสภาพเป็นสารตั้งต้นของเซลล์สมองได้โดยตรงจนน่าประหลาดใจ หากขาดโปรตีนที่เรียกว่าพรหม

การสังเกตที่น่าแปลกใจ

นักวิจัยกำลังศึกษาบทบาทของโปรตีนพรหมในการสร้างความแตกต่างของเซลล์หัวใจ เนื่องจากพวกเขาค้นพบในปี 2019 ว่ามันทำงานร่วมกับโมเลกุลอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของหัวใจ

ในจานเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนของหนูเมาส์ พวกเขาใช้วิธีการแก้ไขจีโนม CRISPR เพื่อปิดยีน Brm (วิธีที่ผลิตโปรตีนพรหม) และพวกเขาสังเกตเห็นว่าเซลล์ต่างๆ ไม่ได้แยกความแตกต่างจากสารตั้งต้นของเซลล์หัวใจปกติอีกต่อไป

“หลังจาก 10 วันของการสร้างความแตกต่าง เซลล์ปกติจะเต้นเป็นจังหวะ เห็นได้ชัดว่าเป็นเซลล์ของหัวใจ “แต่ถ้าไม่มีพรหม ก็มีเพียงเซลล์เฉื่อยจำนวนมาก ไม่มีการตีเลย”

หลังจากการวิเคราะห์เพิ่มเติม ทีมงานของบรูโนตระหนักดีว่าสาเหตุที่เซลล์ไม่เต้นเป็นเพราะการถอดบราห์มาไม่เพียงปิดยีนที่จำเป็นสำหรับเซลล์หัวใจ แต่ยังกระตุ้นยีนที่จำเป็นในเซลล์สมองด้วย เซลล์สารตั้งต้นของหัวใจตอนนี้เป็นเซลล์สารตั้งต้นของสมอง

จากนั้นนักวิจัยได้ปฏิบัติตามทุกขั้นตอนของการสร้างความแตกต่าง และค้นพบโดยไม่คาดคิดว่าเซลล์เหล่านี้ไม่เคยกลับสู่สถานะพหุโพเทนต์ ในทางกลับกัน เซลล์ต่างๆ ได้ก้าวกระโดดครั้งใหญ่ระหว่างเส้นทางสเต็มเซลล์มากกว่าที่เคยสังเกตมาก่อน

“สิ่งที่เราเห็นคือห้องขังในหุบเขาแห่งหนึ่งของภูมิประเทศ Waddington ด้วยเงื่อนไขที่เหมาะสม สามารถกระโดดเข้าไปในหุบเขาที่แตกต่างกันโดยไม่ต้องยกลิฟต์กลับขึ้นไปบนยอดเขาก่อน” บรูโนกล่าว

บทเรียนสำหรับโรค

แม้ว่าสภาพแวดล้อมของเซลล์ในจานทดลองและในตัวอ่อนทั้งหมดจะแตกต่างกันมาก การสังเกตของนักวิจัยถือเป็นบทเรียนเกี่ยวกับสุขภาพและโรคของเซลล์ การกลายพันธุ์ในยีน Brm มีความเกี่ยวข้องกับโรคหัวใจพิการแต่กำเนิดและกลุ่มอาการที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของสมอง ยีนยังเกี่ยวข้องกับมะเร็งหลายชนิด

“ถ้าการถอดบราห์มาสามารถเปลี่ยนเซลล์ mesoderm (เช่นสารตั้งต้นของเซลล์หัวใจ) ให้เป็นเซลล์ ectoderm (เช่นสารตั้งต้นของเซลล์สมอง) ในจาน การกลายพันธุ์ในยีน Brm อาจเป็นสาเหตุให้เซลล์มะเร็งบางชนิดสามารถเปลี่ยนแปลงโปรแกรมทางพันธุกรรมของพวกมันได้อย่างมาก” บรูโนกล่าว

การค้นพบนี้ยังมีความสำคัญในระดับการวิจัยขั้นพื้นฐานอีกด้วย เนื่องจากสามารถให้ความกระจ่างว่าเซลล์อาจเปลี่ยนแปลงลักษณะนิสัยในการตั้งค่าของโรค เช่น ภาวะหัวใจล้มเหลว และสำหรับการพัฒนาวิธีการรักษาด้วยการสร้างเซลล์ใหม่โดยการกระตุ้นเซลล์หัวใจใหม่ เป็นต้น

“การศึกษาของเรายังบอกเราด้วยว่าเส้นทางการสร้างความแตกต่างนั้นซับซ้อนและเปราะบางมากกว่าที่เราคิดไว้มาก” บรูโนกล่าว “ความรู้ที่ดีขึ้นเกี่ยวกับเส้นทางของความแตกต่างยังสามารถช่วยให้เราเข้าใจข้อบกพร่องของหัวใจที่มีมา แต่กำเนิด—และข้อบกพร่องอื่นๆ ซึ่งเกิดขึ้นส่วนหนึ่งผ่านความแตกต่างที่บกพร่อง”